脂質(zhì)體核酸疫苗核酸***劑是一類新興的藥物，顯示出***各種疾病的潛力。然而，由于核酸是多價陰離子和高度親水分子，它們幾乎不被細胞吸收。它們也很容易被血液中的核酸酶降解。因此，它們需要一種傳遞載體才能進入細胞并發(fā)揮作用。LNP載體是核酸類藥物的成功載體之一。核酸藥物Patisiran(ONPATTRO)是一種在LNPs中配方的siRNA，用于減少肝臟中甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白的形成，**近獲得FDA批準用于***遺傳性甲狀腺素轉(zhuǎn)運介導的淀粉樣變性。它是**早獲批的siRNA藥物，也是**早的lnp配方核酸藥物，標志著核酸***學發(fā)展的一個重要里程碑。COVID-19mRNA疫苗中的LNPs。LNPs的***成功應(yīng)用是輝瑞/BioNTech和莫當納**近批準的兩種COVID-19信使RNA(mRNA)疫苗的遞送載體，這兩種疫苗的開發(fā)速度****，在疾病預(yù)防方面顯示出顯著的效果。疫苗將編碼SARS-CoV-2刺突蛋白的mRNA送入宿主細胞細胞質(zhì);mRNA被翻譯成刺突蛋白，刺突蛋白作為抗原，導致對病毒產(chǎn)生免疫反應(yīng)。兩種mRNA疫苗的脂質(zhì)納米顆粒的組成非常相似。由于耐藥細菌的出現(xiàn)和傳播，改進現(xiàn)有的藥物傳遞系統(tǒng)至關(guān)重要。陜西microbubble脂質(zhì)體載藥

siRNA脂質(zhì)體

RNA干擾(RNAi)途徑允許siRNA和miRNAs負向調(diào)節(jié)蛋白表達。siRNA是21～23對核苷酸組成的雙鏈RNA，可誘導同源靶mRNA沉默。為了發(fā)揮作用，雙鏈siRNA分裂成兩個單鏈RNA:乘客鏈和引導鏈。乘客鏈被argonaute-2蛋白降解,而引導鏈則被納入RNAi誘導的沉默復(fù)合體中，該復(fù)合體結(jié)合與引導鏈互補的mRNA并將其切割。siRNA似乎具有***多種疾病的巨大潛力，因為它們可以很容易地下調(diào)各種靶mRNA，而不考慮它們的位置(即在細胞核或細胞質(zhì)中)，并且它們的特異性結(jié)合表明它們比傳統(tǒng)化學藥物誘導的副作用更少。作為一種新型的基于核酸的***策略，siRNA***與傳統(tǒng)的化學藥物相比具有許多優(yōu)勢。然而，為了促進基于siRNA的***方法的發(fā)展，必須克服一些挑戰(zhàn)，包括需要識別適當?shù)陌谢蚝烷_發(fā)優(yōu)化的遞送系統(tǒng)。許多研究人員試圖利用陽離子脂質(zhì)體提高siRNA的細胞遞送和基因沉默效率。例如，由DC-6-14、DOPE和膽固醇組成的陽離子脂質(zhì)體被用于遞送螢火蟲熒光素酶特異性的siRNA。當陽離子脂質(zhì)體與siRNA持續(xù)劇烈攪拌混合時，轉(zhuǎn)染效率提高，說明將siRNA加載到陽離子脂質(zhì)體上的方法可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)染效率。siRNA脂叢的***應(yīng)用因靶蛋白而異。 陜西microbubble脂質(zhì)體載藥脂質(zhì)體具有生物相容性好、無免疫原性、表面易功能化等優(yōu)點。

脂質(zhì)體用于抑菌的***除了脂質(zhì)體**藥物，第二大類脂質(zhì)體藥物是殺菌劑。兩性霉素B是一種廣譜多烯***，已經(jīng)在醫(yī)學上使用了幾十年，被認為是***侵襲性******的金標準。它以細胞膜為靶點，與含膽固醇的哺乳動物細胞膜相比，對***細胞典型的含麥角甾醇膜表現(xiàn)出更高的親和力。兩性霉素B雖然具有很高的抗***活性，但也有嚴重的副作用，尤其是腎毒性。它是兩親性的，具有復(fù)雜的自關(guān)聯(lián)行為，不同類型的聚集體表現(xiàn)出不同的溶解度和毒性;聚集狀態(tài)也與藥物療效相關(guān)。因此，控制藥物的聚集狀態(tài)可以增強其***效果并降低其毒性。這種聚集控制是通過脂質(zhì)納米配方實現(xiàn)的。幾種基于脂質(zhì)的納米顆粒制劑。兩性霉素B已被開發(fā)出來，表現(xiàn)出良好的藥代動力學特征，并***減少該藥物的副作用。

新型制備方法能夠***提升脂質(zhì)體藥物的生物利用度，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：一、優(yōu)化制備工藝提高包封率以大豆卵磷脂和膽固醇為膜材，采用薄膜分散水化法制備枸杞多糖脂質(zhì)體，通過響應(yīng)面法優(yōu)化工藝。單因素實驗表明藥脂比、膜材比、水化溫度均對包合率有影響。**終得到比較好工藝條件為藥脂比為1∶32.15、膜材比為3.84∶1、水化溫度為43.26℃，此條件下包合率較高且易于控制11。較高的包封率意味著更多的藥物被包裹在脂質(zhì)體中，減少了藥物在運輸和儲存過程中的損失，從而提高了藥物的生物利用度。二、采用特定技術(shù)制備高負載脂質(zhì)體粉使用高壓均質(zhì)技術(shù)制備高負載姜黃脂質(zhì)體粉，結(jié)合噴霧干燥技術(shù)，對其粒徑、電位、微觀結(jié)構(gòu)等理化性質(zhì)進行分析。結(jié)果表明，磷脂起到填充作用，使得微膠囊形狀更加規(guī)則飽滿。當磷脂含量10%、姜黃素含量6%時，姜黃脂質(zhì)體粉具有良好的貯藏穩(wěn)定性。姜黃脂質(zhì)體粉明顯提高了姜黃素的生物可及性，分別約為姜黃原料的11倍和商業(yè)高吸收姜黃的4倍。動物實驗結(jié)果顯示，姜黃脂質(zhì)體粉總姜黃素的血藥濃度曲線下面積（AUC）是姜黃原料的8.1倍，是商業(yè)高吸收姜黃的4.13倍13。高負載的脂質(zhì)體粉能夠攜帶更多的藥物，提高藥物的有效濃度，進而提升生物利用度。脂質(zhì)體作為一種重要的納米載藥系統(tǒng)，其結(jié)構(gòu)特點對不同類型藥物的載藥效果有著多方面的具體影響。

脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)特點脂質(zhì)體是由磷脂雙分子層組成的球形囊泡結(jié)構(gòu)。磷脂分子具有親水的頭部和疏水的尾部，在水中自發(fā)形成雙層結(jié)構(gòu)，將水相包裹在其中。這種結(jié)構(gòu)使得脂質(zhì)體能夠同時容納親水***物和親脂***物。親水***物可以被包裹在脂質(zhì)體的內(nèi)部水相中，而親脂***物則可以溶解在磷脂雙分子層中6。二、親水***物的載入原理對于親水***物，通常采用主動載藥技術(shù)將其載入脂質(zhì)體。主動載藥技術(shù)是利用跨膜梯度來實現(xiàn)藥物的載入。常見的跨膜梯度包括pH梯度、離子梯度等。以pH梯度為例，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)體內(nèi)外水相的pH值，形成一定的pH差。在酸性外水相和中性內(nèi)水相的條件下，親水***物以離子化形式存在于外水相，當脂質(zhì)體與藥物溶液接觸時，藥物離子在pH梯度的驅(qū)動下，通過脂質(zhì)體膜進入內(nèi)部水相，并在中性環(huán)境中轉(zhuǎn)變?yōu)榉请x子化形式，從而被穩(wěn)定地包裹在脂質(zhì)體中25。脂質(zhì)體載藥實現(xiàn)靶向給藥面臨著穩(wěn)定性、靶向性和藥物釋放控制等關(guān)鍵技術(shù)難點。山東脂質(zhì)體載藥蛋白

主動載藥技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于脂質(zhì)體產(chǎn)品中，以提高藥物的包封率和穩(wěn)定性。陜西microbubble脂質(zhì)體載藥

利用設(shè)計的脂質(zhì)，他們發(fā)現(xiàn)由1,2-二油醇-3-二甲基氨基-丙烷（DODMA）陽離子脂質(zhì)組成的核酸脂質(zhì)顆粒在小鼠和食蟹猴中分別以0.01mg/kg和0.3mg/kg的劑量包封siRNA時表現(xiàn)出基因沉默作用。**近的一項構(gòu)效關(guān)系研究表明，脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的細微差異可能導致轉(zhuǎn)染效率的明顯差異。作者設(shè)計并合成了1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷環(huán)基和含咪唑的陽離子脂質(zhì)，它們具有不同的疏水區(qū)域(例如，分別為膽固醇和雙薯蕷皂苷配基)。結(jié)果表明，這兩種陽離子脂質(zhì)在HEK293細胞中誘導有效的基因轉(zhuǎn)染。陜西microbubble脂質(zhì)體載藥