不同基因zhiliao產(chǎn)品的特殊考慮1.關(guān)于整合性載體的特殊考慮如受試者接受整合性載體基因zhiliao產(chǎn)品，例如轉(zhuǎn)座子元件、γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒及其他逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，或利用整合性載體或基于轉(zhuǎn)座子的載體在體外修飾的細(xì)胞，長期隨訪中需格外關(guān)注基因zhiliao產(chǎn)品的基因組整合風(fēng)險，建議申辦方分析基因zhiliao載體在靶細(xì)胞或相關(guān)替代細(xì)胞的基因組中整合的影響（例如是否存在克隆性生長、是否存在優(yōu)勢克隆、克隆性生長是否導(dǎo)致惡性liu等）。如果基因組整合相關(guān)風(fēng)險的分析可行。整合位點CRO，推薦唯可生物，實驗實力強，專業(yè)性高，檢測效率高，結(jié)果準(zhǔn)確率高。深圳整合位點政策

給藥間隔，對于shou次在人體中開展臨床試驗（firstinhuman,FIH）的免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品，采用受試者間隔給藥的方式，可以避免多個受試者同時暴露而出現(xiàn)預(yù)期外的安全性風(fēng)險。在FIH試驗中，對首例患者應(yīng)加強不良事件監(jiān)測，還要考慮遲發(fā)性不良事件。向同一劑量組內(nèi)下一例受試者或下一個劑量組受試者給藥前，應(yīng)規(guī)定一定的隨訪間隔，以觀察急性和亞急性不良事件。間隔期的選擇一般基于非臨床研究中急性或亞急性毒性的發(fā)生情況，細(xì)胞在體內(nèi)的活性持續(xù)時間和/或既往類似產(chǎn)品在人體中的應(yīng)用經(jīng)驗。廣州基因編輯整合位點評估crispr/cas9整合位點，推薦唯可生物，實驗實力強，專業(yè)性高，檢測效率高，結(jié)果準(zhǔn)確率高。

這種分散的樣本管理方法可能導(dǎo)致樣本存儲成本飆升、質(zhì)量問題、庫存文件挑戰(zhàn)和監(jiān)管鏈記錄不佳等問題。臨床試驗主辦方需要協(xié)調(diào)將研究試驗藥品運送到臨床地點，以及在受試者接受zhiliao后收集樣本的工作。這些過程相互交織，擁有一個可以監(jiān)督整個臨床階段及以后的活動的專業(yè)合作伙伴是有利的。存儲和管理 CGT 輔助用品和臨床材料需要具有各種保障和風(fēng)險應(yīng)對協(xié)議的庫存管理系統(tǒng)。例如，如果一個項目要求相關(guān)材料保持一定的溫度，則整個物流和供應(yīng)鏈系統(tǒng)應(yīng)持續(xù)跟蹤環(huán)境條件并包括維持目標(biāo)溫度的保障措施。

2020年9月發(fā)布的《細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品申請臨床試驗藥學(xué)研究和申報資料的考慮要點》“生產(chǎn)工藝開發(fā)的技術(shù)要求”及“質(zhì)量研究和質(zhì)量控制中的安全性研究”部分要求提供目的基因在染色體中的整合情況及提供細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化（成瘤性和致瘤性）進(jìn)行安全性研究和評估內(nèi)容。2020年2月發(fā)布的《免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中規(guī)定：探索性臨床試驗的安全性和耐受性要考慮"外源基因隨機整合到細(xì)胞基因組形成插入突變，導(dǎo)致成瘤性和惡性轉(zhuǎn)化等"。載體整合位點，推薦唯可生物，實驗實力強，專業(yè)性高，檢測效率高，結(jié)果準(zhǔn)確率高。

耐受劑量（maximumtolerancedose,MTD）通常通過劑量遞增設(shè)計實現(xiàn)。細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品可接受的毒性或不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，會基于疾病的嚴(yán)重性和獲益風(fēng)險預(yù)期進(jìn)行判斷，申請人應(yīng)在研究方案中明確探索方法。對于免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品，可以通過劑量探索確定其生物學(xué)活性范圍或比較好有效劑量，如果在較低劑量水平可以觀察到穩(wěn)定的生物學(xué)活性或臨床獲益，申請人可能不必要確定MTD。此外，很多免疫細(xì)胞zhiliao產(chǎn)品受制備及運輸?shù)葘嶋H情況的限制，只能達(dá)到特定的暴露量范圍，臨床試驗中可能只能觀察部分劑量水平的安全性特征，而無法確定MTD。但須認(rèn)識到，早期研究往往難以準(zhǔn)確估計產(chǎn)品的有效推薦劑量，申請人需仔細(xì)評估早期研究未能確定MTD對后續(xù)試驗的影響。原則上確證性臨床試驗劑量不應(yīng)超出探索性研究的劑量范圍。對T細(xì)胞受體(TCR)β鏈庫進(jìn)行深度測序(TCR-seq)以及慢病毒載體整合位點(LVIS)分析。連云港ISA整合位點政策

從細(xì)胞游離DNA中檢測載體整合位點。深圳整合位點政策

基因編輯產(chǎn)品建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險。?腺相關(guān)病毒載體建議觀察5年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險。以上長期隨訪時間的建議主要基于基因zhiliao的產(chǎn)品類型，具體產(chǎn)品的隨訪時間取決于產(chǎn)品的特性和體內(nèi)存在時間、轉(zhuǎn)基因表達(dá)時間、遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期時間及發(fā)生率、受試者適應(yīng)癥和預(yù)期生存期、給藥途徑、以及長期隨訪的其他觀察目的。隨著隨訪數(shù)據(jù)的積累，研究者和研究申辦方可能會根據(jù)產(chǎn)品的存在情況、轉(zhuǎn)基因表達(dá)和臨床表現(xiàn)的持續(xù)評估情況，延長或縮短長期隨訪的持續(xù)時間。如果研究申辦方認(rèn)為其基因zhiliao產(chǎn)品安全性風(fēng)險較低、無需開展長期隨訪臨床研究，或者希望變更隨訪時間，應(yīng)合理說明依據(jù)或變更理由并與藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行溝通。深圳整合位點政策