這包括有關(guān)亞硝胺雜質(zhì)的推薦可接受攝入量 (Al)限度、亞硝胺雜質(zhì)的推薦安全測試方法以及亞硝胺雜質(zhì)的推薦分析測試方法的較新信息。一般來說，F(xiàn)DA的指導(dǎo)文件并沒有確立法律上可執(zhí)行的責(zé)任。相反，指南描述了該機構(gòu)目前對某一觀點的看法，除非引用了具體的監(jiān)管或法定要求，否則應(yīng)只將其視為建議。在機構(gòu)指南中使用should一詞意味著建議或推薦了一些東西，但不是必需的。一般而言，F(xiàn)DA的指導(dǎo)文件并未規(guī)定具有法律強制執(zhí)行的責(zé)任。相反，指南描述了機構(gòu)當前對某個主題的想法，除非引用了特定的監(jiān)管或法定要求，否則應(yīng)只將其視為建議。研究院專業(yè)技術(shù)服務(wù)團隊：目前40余人，主要負責(zé)生物醫(yī)藥各技術(shù)單元的管理與運營，并對外提供技術(shù)服務(wù)。青海小分子亞硝胺雜質(zhì)研究實驗

這些雜質(zhì)可能會在制造或儲存過程中浸出到藥品中，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評估此類雜質(zhì)的風(fēng)險。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲存過程中產(chǎn)生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來源，這會導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān)，因為NDSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的。青海小分子亞硝胺雜質(zhì)研究實驗山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院基本涵蓋化學(xué)藥物、生物技術(shù)制品、天然藥物(含中藥)三大藥物類別的技術(shù)服務(wù)。

對于已批準的藥品，當這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標準時，必須在事先批準的補充中提交給管理局。如果制造商或申請人提出了亞硝胺雜質(zhì)的替代AI限值，或確定了未包含在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上的NDSRI，則應(yīng)向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關(guān)的預(yù)測致ai效力類別以供評估。對于批準的藥品，必須根據(jù)§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息。如上所述，非藥（OTC）專論藥物和其他未經(jīng)批準申請的上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)遵循本指南中所述的適用建議，包括進行風(fēng)險評估、進行驗證性測試和根據(jù)需要實施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質(zhì)的建議。

亞硝酸鹽雜質(zhì)存在于一系列常用的賦形劑中，這可能會導(dǎo)致藥品在生產(chǎn)過程和保質(zhì)期儲存期間形成亞硝胺雜質(zhì)。生產(chǎn)廠家的供應(yīng)商資格認證計劃應(yīng)考慮到亞硝酸鹽雜質(zhì)因賦形劑批次而異，并可能因供應(yīng)商而異。藥品制造商和申請人還應(yīng)注意，飲用水中可能存在亞硝酸鹽和亞硝胺雜質(zhì)。此外，當亞硝胺前體，如仲胺、叔胺和季胺，包括API片段，作為雜質(zhì)存在于原料藥中時，這些前體可以與輔料中的亞硝酸鹽或生產(chǎn)過程中使用的其他來源的亞硝酸鹽反應(yīng)，并在藥品中形成小分子亞硝胺或NDSRI。一些封閉系統(tǒng)的容器，包括二次包裝部件和制造設(shè)備，可能是亞硝酸鹽或亞硝胺雜質(zhì)的來源。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院實現(xiàn)實驗全流程可追溯、實驗數(shù)據(jù)自動抓取、客戶在線服務(wù)。

在這方面，API制造商應(yīng)參考ICH M7（R2）和ICH行業(yè)指南Q7《活性其藥物成分良好生產(chǎn)規(guī)范指南》和Q11《原料藥開發(fā)與生產(chǎn)》中的建議。在工藝開發(fā)過程中應(yīng)考慮以下因素：盡可能避免可能產(chǎn)生亞硝胺的反應(yīng)條件；在合理情況下，通過適當措施進行凈化研究，證明該過程得到了充分控制，能夠在推薦的AI限值內(nèi)持續(xù)減少亞硝胺雜質(zhì)；如果合成途徑中可能形成亞硝胺，則使用仲胺、叔胺或季胺以外的堿（如果可能）；如果可能的話，避免使用酰胺溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮），當不可避免地使用它們時要謹慎，要評估亞硝胺是否會形成。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院高層次人才研發(fā)團隊主要圍繞選定項目進行產(chǎn)業(yè)化開發(fā)、孵化并對外提供技術(shù)服務(wù)。廣東人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究實驗

淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量研究中心針對不同類型藥物提供方法開發(fā)、方法驗證、樣品檢測、質(zhì)量標準等方案。青海小分子亞硝胺雜質(zhì)研究實驗

根據(jù)TD50值進行線性外推被認為適用于在沒有既定閾值機制的情況下得出M7中的1類雜質(zhì)（已知誘變致ai物）的AI限值。在許多情況下，致ai性數(shù)據(jù)可從潛在致ai性雜質(zhì)數(shù)據(jù)庫或Lhasa致ai性數(shù)據(jù)庫中獲得。當這些數(shù)據(jù)庫包含選定化學(xué)物質(zhì)的預(yù)先計算的TD50值時，如果該值基于可靠的致ai性數(shù)據(jù)，則通?？捎糜谟嬎鉇I限值。作為示例，提供了N-亞硝基二甲胺（NDMA）AI限值推導(dǎo)的方法。NDMA在幾個雜質(zhì)中被確定為誘變致ai物，并被環(huán)境保護局的綜合風(fēng)險信息系統(tǒng)計劃列為可能或可能的人類致ai物。青海小分子亞硝胺雜質(zhì)研究實驗