風險評估應包括與API制造商合作，以幫助識別API合成條件或API制造商的其他工藝條件，這些條件會使藥品面臨亞硝胺雜質的風險。風險評估還應包括對可能在藥品制造或儲存過程中引入亞硝胺形成風險的任何途徑（例如降解和亞硝胺前體雜質，如二甲胺或其他仲胺前體）的評估。如果適當?shù)娘L險評估確定不存在亞硝胺雜質的可能性，則不需要采取進一步行動。如果確定藥品中存在亞硝胺風險，應使用靈敏且經過適當驗證的方法對批次進行確認性測試。如果檢測到亞硝胺雜質，制造商和申請人應調查根本原因，并對制造過程進行更改，以防止或減少亞硝胺的雜質，從而確保亞硝胺水平保持在相應的推薦AI限值內。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院先后成功的突破一批產業(yè)化共性關鍵技術。藥品中NDSRIs雜質研究公司

當由于API結構、API合成或API的生產工藝而導致形成亞硝胺風險時，也建議采取控制策略。替代方法（如中間體的上游測試）應得到充分的過程理解和充分統(tǒng)計控制證據(jù)的支持，并應在實施前酌情以補充形式提交給FDA。發(fā)現(xiàn)任何API批次的亞硝胺雜質含量超過建議的AI限值，API制造商不得放行銷售。如上所述，為防止API藥品供應中斷，API制造商應聯(lián)系相應機構。對藥品制造商和申請人的建議：風險評估和驗證性測試，藥品制造商和申請人應進行風險評估，以確定藥品中小分子亞硝胺雜質和NDSRI雜質的可能性。重慶亞硝胺雜質控制策略山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質量研究中心可提供滿足數(shù)據(jù)合規(guī)性要求的質量研究及注冊申報等服務。

在這方面，API制造商應參考ICH M7（R2）和ICH行業(yè)指南Q7《活性其藥物成分良好生產規(guī)范指南》和Q11《原料藥開發(fā)與生產》中的建議。在工藝開發(fā)過程中應考慮以下因素：盡可能避免可能產生亞硝胺的反應條件；在合理情況下，通過適當措施進行凈化研究，證明該過程得到了充分控制，能夠在推薦的AI限值內持續(xù)減少亞硝胺雜質；如果合成途徑中可能形成亞硝胺，則使用仲胺、叔胺或季胺以外的堿（如果可能）；如果可能的話，避免使用酰胺溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮），當不可避免地使用它們時要謹慎，要評估亞硝胺是否會形成。

亞硝酸鹽雜質存在于一系列常用的賦形劑中，這可能會導致藥品在生產過程和保質期儲存期間形成亞硝胺雜質。生產廠家的供應商資格認證計劃應考慮到亞硝酸鹽雜質因賦形劑批次而異，并可能因供應商而異。藥品制造商和申請人還應注意，飲用水中可能存在亞硝酸鹽和亞硝胺雜質。此外，當亞硝胺前體，如仲胺、叔胺和季胺，包括API片段，作為雜質存在于原料藥中時，這些前體可以與輔料中的亞硝酸鹽或生產過程中使用的其他來源的亞硝酸鹽反應，并在藥品中形成小分子亞硝胺或NDSRI。一些封閉系統(tǒng)的容器，包括二次包裝部件和制造設備，可能是亞硝酸鹽或亞硝胺雜質的來源。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院可開展質量標準建立與穩(wěn)定性考察等工作。

本指南適用于目前在美國市場上銷售的藥品以及正在等待批準申請的藥品。5.FDA一直與其他機構合作，分享與亞硝胺有關的技術安全和質量主題的科學知識和較新想法，并促進成員國之間的技術融合。在可能的情況下。這些機構包括歐洲藥品管理局、歐洲藥品質量和保健總局、加拿大衛(wèi)生部、澳大利亞醫(yī)療用品管理局、巴西衛(wèi)生監(jiān)管局 (Anvisa)、日本衛(wèi)生、勞動和福利部/藥品和醫(yī)療器械局、新加坡衛(wèi)生科學局、瑞士藥品管理局 (瑞士)、世界衛(wèi)生組織、亞 硝胺國際戰(zhàn)略小組和亞硝胺國際技術工作組。淄博生物醫(yī)藥研究院著力培養(yǎng)創(chuàng)新型項目、人才、團隊，為其提供轉化孵化平臺。云南人用藥中亞硝胺雜質研究院

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院從事原輔料與制劑研究、基因毒雜質研究、生物樣本研究等主要業(yè)務領域。藥品中NDSRIs雜質研究公司

如果檢測到亞硝胺雜質，API制造商應調查根本原因。他們應采取適當?shù)暮罄m(xù)行動，包括改變生產工藝，以減少或防止亞硝胺雜質的形成（見第五節(jié)）。如果初步評估和測試顯示在已上市銷售的原料藥中形成亞硝胺，F(xiàn)DA鼓勵API制造商通過現(xiàn)場警報報告系統(tǒng)進行通知，并通知已供應API批次的藥品制造商，以便他們確定是否有必要召回，并酌情聯(lián)系FDA，以防止藥品短缺。降低原料藥中亞硝胺雜質的存在FDA建議API制造商采取以下措施：API制造商應在合成途徑（ROS）開發(fā)過程中優(yōu)化原料藥生產工藝設計，以較大限度地減少或防止亞硝胺雜質的形成。藥品中NDSRIs雜質研究公司