機構(gòu)指南中使用的“應(yīng)該”一詞意味著建議或推薦某事，但不是要求。如前所述，本指南適用于受CDER監(jiān)管的生物制品。隨著FDA意識到有關(guān)亞硝胺雜質(zhì)的新信息和新興信息，它可能會傳達(dá)有關(guān)識別新亞硝胺污染物的信息，以及FDA對此類雜質(zhì)及其形成的根本原因的理解。它還可能傳達(dá)新的推薦AI限值、解決此類亞硝胺雜質(zhì)的預(yù)防或緩解建議，以及實施緩解建議的建議時間表。在建議實施時間表時，F(xiàn)DA可能會考慮對公共衛(wèi)生的潛在風(fēng)險、科學(xué)知識狀況、問題的范圍、實施有效預(yù)防或緩解策略的可行性和復(fù)雜性以及藥物短缺的風(fēng)險等因素。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院承擔(dān)國家重大新藥創(chuàng)制專項、山東省科技發(fā)展計劃等省部級以上項目35項。四川亞硝胺雜質(zhì)控制策略

叔胺的風(fēng)險是存在仲胺前體或降解產(chǎn)生仲胺，仲胺隨后與亞硝化物質(zhì)反應(yīng)，如輔料中的亞硝酸鹽或藥品中的其他亞硝酸鹽來源。含有官能團的原料藥，如酰胺，在制造和儲存過程中可能會發(fā)生水解降解以產(chǎn)生仲胺，也可能被認(rèn)為有形成NDSRI的風(fēng)險。季胺形成亞硝胺的風(fēng)險甚至低于叔胺。例如，對于含有相同水平、相同類型的亞硝胺的藥品，MDD為2000mg的通常比200mg的具有更大的風(fēng)險。同樣，如果兩種產(chǎn)品的亞硝胺水平相當(dāng)，則只用于短期使用的藥品（例如，為期7天的療程）的風(fēng)險低于用于長期使用的藥品。海南NDSRIs雜質(zhì)研究實驗山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2020年，被淄博市委授予“淄博城市發(fā)展合伙人”稱號。

隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對藥物中亞硝胺理解的發(fā)展，F(xiàn)DA可能會建議某些藥品成為風(fēng)險評估的更高優(yōu)先級。制造商和申請人應(yīng)參考ICH Q9（R1）質(zhì)量風(fēng)險管理指南，了解危害識別、分析和管理相關(guān)的詳細(xì)信息。原料藥和藥品的制造商和申請人應(yīng)采取適當(dāng)措施，在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)防止其產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)達(dá)到不可接受的水平?？山邮軘z入限值（AI值），ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個水平，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質(zhì)的保守假設(shè)，每100000名受試者中增加一例ai癥風(fēng)險。

當(dāng)由于API結(jié)構(gòu)、API合成或API的生產(chǎn)工藝而導(dǎo)致形成亞硝胺風(fēng)險時，也建議采取控制策略。替代方法（如中間體的上游測試）應(yīng)得到充分的過程理解和充分統(tǒng)計控制證據(jù)的支持，并應(yīng)在實施前酌情以補充形式提交給FDA。發(fā)現(xiàn)任何API批次的亞硝胺雜質(zhì)含量超過建議的AI限值，API制造商不得放行銷售。如上所述，為防止API藥品供應(yīng)中斷，API制造商應(yīng)聯(lián)系相應(yīng)機構(gòu)。對藥品制造商和申請人的建議：風(fēng)險評估和驗證性測試，藥品制造商和申請人應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定藥品中小分子亞硝胺雜質(zhì)和NDSRI雜質(zhì)的可能性。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺可開展生物藥物活性評價和給藥系統(tǒng)、抗體制備與活性評價等研究工作。

一旦小分子亞硝胺和NDSRI的風(fēng)險評估和驗證性測試完成，制造商和申請人應(yīng)繼續(xù)采取適當(dāng)行動，確保其藥品安全。FDA和制造商/申請人對亞硝胺雜質(zhì)的理解隨著科學(xué)和數(shù)據(jù)生成的進(jìn)步而發(fā)展，F(xiàn)DA建議制造商和申請人繼續(xù)迅速進(jìn)行風(fēng)險評估，并在確認(rèn)性測試時若發(fā)現(xiàn)新的或以前確定的亞硝胺水平高于推薦的AI限值時通知FDA。正在研發(fā)和接受FDA審查的藥品，這適用于向CDER提交的含有化學(xué)合成片段的產(chǎn)品的NDA、ANDA和BLA、擬議藥品的贊助商、DMF持有人以及非批準(zhǔn)申請對象的已上市產(chǎn)品的制造商（如根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第503B條（《美國法典》第21編第353b節(jié)）由外包設(shè)施復(fù)合的藥品或根據(jù)《食品和藥品法案》第505G節(jié)（《美國法案》第21卷第355h節(jié)）規(guī)定的藥品（即OTC專論藥品））。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量研究中心解決方案涵蓋起始物料、中間體、原料藥、制劑等。安徽小分子亞硝胺雜質(zhì)研究分析

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可根據(jù)市場和項目需求靈活提供服務(wù)。四川亞硝胺雜質(zhì)控制策略

用其他淬滅劑代替亞硝酸鹽用于疊氮化物分解過程；優(yōu)化并持續(xù)控制反應(yīng)順序、反應(yīng)過程和反應(yīng)條件（如pH、溫度和反應(yīng)時間）；設(shè)計一種制造工藝，便于在后續(xù)加工步驟中去除亞硝胺雜質(zhì)（純化）。API制造商應(yīng)從主要反應(yīng)混合物中去除淬滅步驟（當(dāng)存在形成亞硝胺的風(fēng)險時（例如，使用亞硝酸分解殘留疊氮化物），以降低形成亞硝酰胺的風(fēng)險。API或通過使用疊氮化物鹽的反應(yīng)形成的中間體可以在有機相中與母液分離。與有機相分離的廢水相應(yīng)在不接觸API、其中間體或用于回收的溶劑的情況下用亞硝酸驟冷。四川亞硝胺雜質(zhì)控制策略