關(guān)于已批準(zhǔn)申請和DMF的變更報(bào)告，請參見第V.C.節(jié)。API制造商應(yīng)審核其供應(yīng)鏈，并監(jiān)控其是否存在任何風(fēng)險(xiǎn)的API原材料和中間體。API制造商應(yīng)保存記錄，包括原材料或中間體供應(yīng)商的名稱、原材料或中間制造商的名稱、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷商的名稱。在適當(dāng)?shù)那闆r下，API制造商應(yīng)制定控制措施，并考慮風(fēng)險(xiǎn)材料的附加規(guī)范，以防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。為了避免交叉污染，API制造商在生產(chǎn)過程中使用溶劑、試劑和催化劑等回收材料時(shí)，應(yīng)只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托山東省藥學(xué)科學(xué)院化學(xué)藥物研究所等科研院所資源優(yōu)勢。云南NDSRIs雜質(zhì)研究公司

一般來說，任何發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)含量高于FDA推薦的AI限值的藥品批次都不應(yīng)被制造商放行，并可能需要從市場上撤回，因?yàn)楦鶕?jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C法案）第501條，這些藥品可能被視為摻假，例如，如果它們沒有按照CGMP進(jìn)行制造、加工、包裝或保存。如下文進(jìn)一步討論的，F(xiàn)DA在必要時(shí)可以行使執(zhí)法自由裁量權(quán)，以防止或緩解藥物短缺。當(dāng)測試發(fā)現(xiàn)亞硝胺水平不超過AI限值10%時(shí)，請參閱第V.A.節(jié)，了解FDA的建議。在某些情況下，與第V.C.節(jié)所述的情況一致，制造商或申請人可能會提供科學(xué)合理的理由，以制定不同于FDA推薦的AI限值。云南NDSRIs雜質(zhì)研究中心山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院基本涵蓋化學(xué)藥物、生物技術(shù)制品、天然藥物(含中藥)三大藥物類別的技術(shù)服務(wù)。

如果API制造商對API批次進(jìn)行再加工或返工，以控制亞硝胺雜質(zhì)水平，質(zhì)量單位應(yīng)監(jiān)督此類批次的再加工或返工。再加工或返工操作應(yīng)遵循ICH Q7中的建議。原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的控制，如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ，API制造商應(yīng)制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值或低于推薦的AI值。制造商應(yīng)制定適當(dāng)?shù)目刂撇呗裕源_保API中亞硝胺水平可靠地保持在推薦的AI限值以下，同時(shí)考慮到批次與批次的變化。鑒于亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的不確定性，對于雜質(zhì)檢測量超過推薦AI限值10%的風(fēng)險(xiǎn)原料藥，制造商應(yīng)在每批放行時(shí)對其進(jìn)行測試，并在復(fù)驗(yàn)日期對穩(wěn)定性樣品進(jìn)行測試，以確定是否存在亞硝胺雜質(zhì)。

上述產(chǎn)生亞硝基胺雜質(zhì)的多種根本原因可能發(fā)生在同一API工藝中。因此，可能需要多種策略來確定亞硝胺形成的所有潛在來源。API純度、特性和已知雜質(zhì)的典型常規(guī)測試（如高效液相色譜法）不太可能檢測到亞硝胺雜質(zhì)的存在。此外，每種異常模式都可能導(dǎo)致來自同一工藝和同一API制造商的不同批次的不同數(shù)量的亞硝胺，在某些批次中檢測到亞硝胺雜質(zhì)，但并非全部?！暗汀憋L(fēng)險(xiǎn)過程是指那些通常不易形成亞硝胺的過程。原料藥以外來源的藥品中的亞硝胺雜質(zhì)，亞硝酸鹽是常見的亞硝化雜質(zhì)，據(jù)報(bào)道，許多賦形劑中的亞硝酸鹽含量為百萬分之幾（ppm）。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院活力有沖勁，志同道合，開放平等。

含有仲胺、叔胺或季胺基團(tuán)的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)。有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥包括具有二級、三級和季胺官能團(tuán)的原料藥。還包括使用危險(xiǎn)材料合成路線的API。根據(jù)ICH Q10藥品質(zhì)量體系指南，制造商和申請人的藥品質(zhì)量體系擴(kuò)展到對采購材料質(zhì)量的控制。供應(yīng)商資格認(rèn)證計(jì)劃是制造商的系統(tǒng)（如審計(jì)、材料評估、資格認(rèn)證），用于選擇能夠使用定義和商定的供應(yīng)鏈從批準(zhǔn)的來源提供材料的材料供應(yīng)商。這種情況的一個(gè)例子是二甲胺，它可能作為雜質(zhì)存在于原料藥中。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)全流程可追溯、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)自動抓取、客戶在線服務(wù)。山東人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院團(tuán)隊(duì)既相互獨(dú)立運(yùn)營，又統(tǒng)一協(xié)調(diào)整合，基本構(gòu)建起藥物研發(fā)和服務(wù)的技術(shù)鏈條。云南NDSRIs雜質(zhì)研究公司

隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對藥物中亞硝胺理解的發(fā)展，F(xiàn)DA可能會建議某些藥品成為風(fēng)險(xiǎn)評估的更高優(yōu)先級。制造商和申請人應(yīng)參考ICH Q9（R1）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南，了解危害識別、分析和管理相關(guān)的詳細(xì)信息。原料藥和藥品的制造商和申請人應(yīng)采取適當(dāng)措施，在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)防止其產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)達(dá)到不可接受的水平?？山邮軘z入限值（AI值），ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個(gè)水平，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質(zhì)的保守假設(shè)，每100000名受試者中增加一例ai癥風(fēng)險(xiǎn)。云南NDSRIs雜質(zhì)研究公司